Beschleunigte Wirkstoffsuche für das Leigh-Syndrom

Zwei aktuelle Studien werfen neues Licht auf eine seltene neurodegenerative Erkrankung und zeigen, wie die Verknüpfung von künstlicher Intelligenz und experimenteller Validierung die Entwicklung neuer Therapieansätze beschleunigen kann. Ein internationales Forschungsteam, das die klinische Expertise des Universitätsklinikums Düsseldorf und mehrerer weiterer Partner mit dem computergestützten Know-how von Teams der Universität Luxemburg und aus Spanien vereinte, identifizierte vielversprechende Wirkstoffe für die Behandlung des Leigh-Syndroms.

Eine verheerende seltene Krankheit und ein Mangel an Forschungsmodellen

Das Leigh-Syndrom ist eine fortschreitende Erkrankung, die das Gehirn betrifft. Sie manifestiert sich meist bereits im Kindesalter mit schweren Symptomen, die zu motorischen Einschränkungen, geistiger Behinderung und einem frühen Tod führen. Das Leigh-Syndrom gehört zu einer Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die als mitochondriale Krankheiten bezeichnet werden, und betrifft etwa 1 von 36.000 Menschen.

Es handelt sich um eine schwerwiegende Erkrankung, für die es derzeit nur äußerst begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wie so oft bei seltenen Krankheiten erschwert die geringe Zahl an Patienten die Forschung. Beim Leigh-Syndrom wird dieses Problem noch dadurch verschärft, dass es an Zell- und Tiermodellen fehlt, die die Krankheit im Labor zuverlässig nachbilden können. Um dieser Herausforderung zu begegnen, arbeitete eine große Gruppe internationaler Forschungspartner an der Entwicklung innovativer Strategien, um den Prozess der Wirkstoffsuche zu beschleunigen.

Kombinierte Ansätze zur Verbesserung der Wirkstoffsuche: in vitro, in vivo und in silico

Die beiden Studien, die kürzlich in Cell und Nature Communications veröffentlicht wurden, zeigen das Potenzial kombinierter Ansätze für die Entwicklung neuer Therapien. „Es gibt ein wachsendes Interesse an der Entwicklung computergestützter Werkzeuge, um das kostspielig und zeitaufwendig Screening von Wirkstoffen zu beschleunigen“, betont Prof. Antonio Del Sol, Leiter der Arbeitgruppe für Computational Biology am Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) und bei CIC bioGUNE in Bilbao. „Mit unserer Expertise im Bereich der künstlichen Intelligenz können wir innovative Prozesse entwickeln, die dazu beitragen, die Zahl potentieller Wirkstoffe, die im Labor getestet werden müssen, zu verringern und neue vielversprechende Substanzen zu identifizieren.“

Entscheidend für die Validierung computerunterstützter Vorhersagen in relevanten Krankheitsmodellen ist anschließend die Zusammenarbeit mit experimentell arbeitenden Teams und klinisch tätigen Forschenden. Dabei sind Zellkulturen und Gehirnorganoide – komplexe dreidimensionale zelluläre Modelle –, die aus Patienten gespendeten Hautzellen gewonnen werden, von zentraler Bedeutung, um krankhafte Mechanismen aufzudecken und die Wirkung sowie den Wirkmechanismus vielversprechender Substanzen zu testen.

Die Ergebnisse, die das interdisziplinäre Konsortium beim Leigh-Syndrom erzielt hat, zeigen, wie die Verbindung computergestützter Wirkstoffsuche – sogenannter in silico-Screenings – mit experimenteller Validierung in vitro und in vivo die translationale Forschung beschleunigen kann. Auf diese Weise konnten mehrere bereits existierende Medikamente identifiziert werden, die sich möglicherweise für eine neue Anwendung bei betroffenen Patienten eignen.

Identifizierung vielversprechender Wirkstoffe zur Wiederverwendung

In der ersten Studie testeten die Forschenden eine Bibliothek von mehr als 5.500 Medikamenten, die bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind oder für die umfangreiche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen. Unter diesen wurde Sildenafil, das derzeit zur Behandlung von Erektionsstörungen bei Erwachsenen sowie pulmonaler Hypertonie bei Säuglingen zugelassen ist, als potenzieller therapeutischer Kandidat für das Leigh-Syndrom identifiziert. Durch die Kombination von Multi-Omics-Analysen – einem Ansatz, der Daten über ganze Gruppen von Molekülen, von RNA bis hin zu Lipiden, mit computergestützter Modellierung verknüpft – konnte das Team den Wirkmechanismus von Sildenafil in Organoiden des Leigh-Syndroms aufklären. „Aufgrund der positiven Effekte auf Stoffwechsel, Zellfunktion und Lebensdauer, die in Zell- und Tiermodellen beobachtet wurden, wurde Sildenafil bei sechs Patienten im Rahmen einer individuellen Behandlung eingesetzt“, berichtet Prof. Alessandro Prigione, Leiter der Arbeitsgruppe Stem Cell Metabolism am Universitätsklinikum Düsseldorf. „Dabei zeigten sich erste Verbesserungen des klinischen Zustands und der motorischen Funktion. Wir planen nun größere klinische Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen.“

Mithilfe eines Deep-Learning-Algorithmus, der den Prozess weiter beschleunigte, führten die Forschenden in einer zweiten Studie ein weiteres Screening zur Wiederverwendung bestehender Medikamente durch. Dabei identifizierten sie einen weiteren Wirkstoff – Talarozol, ursprünglich zur Behandlung von Akne und Psoriasis entwickelt – als zusätzlichen vielversprechenden Kandidaten für das Leigh-Syndroms. Die Wissenschaftler haben eine Patentanmeldung für die Anwendung bei mitochondrialen Krankheiten eingereicht.

Diese Ergebnisse stellen nicht nur einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zur Behandlung einer seltenen Erkrankung dar, sondern unterstreichen auch den großen Beitrag computergestützter Methoden in der Wirkstoffsuche. „Von der Priorisierung der vielversprechendsten Substanzen und der Identifizierung neuer interessanter Moleküle über die Analyse von Wirkmechanismen bis hin zur Entwicklung wirksamer Therapien werden in-silico-Ansätze zunehmend zu einem Schlüsselfaktor, um den Transfer in die klinische Anwendung zu beschleunigen“, fasst Prof. Del Sol zusammen.

Die methodische Pipeline, die diese internationale und interdisziplinäre Forschungsgruppe entwickelt hat, könnte als Blaupause dienen, um auch bei anderen seltenen neurologischen Erkrankungen neue therapeutische Möglichkeiten zu erschließen.

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Referenzen:

• Accelerating Leigh syndrome drug discovery through deep learning screening in brain organoids, Carmen Menacho, Satoshi Okawa et al., Nature Communications, April 2026.

• Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy, Annika Zink, Dao-Fu Dai, Annika Wittich, Marie-Thérèse Henke, Giulia Pedrotti, Sonja Heiduschka et al., Cell, März 2026

Finanzierung und Partner

Die in Cell veröffentlichte Arbeit ist das Ergebnis einer multinationalen Zusammenarbeit im Rahmen des CureMILS-Konsortiums, das durch das European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD) gefördert wird.

Die beiden Studien wurden in Zusammenarbeit mit mehreren Partnern durchgeführt. Neben dem LCSB waren auch das CIC bioGUNE, die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und das Universitätsklinikum Düsseldorf, die Charité sowie das Fraunhofer-Institut für translationale Medizin und Pharmakologie beteiligt, zusammen mit weiteren Forschungsgruppen aus Deutschland, Spanien, Österreich, Finnland, den Niederlanden, Polen, Italien, Griechenland und den USA.