Accélérer la recherche de traitements pour le syndrome de Leigh

Deux études récentes mettent en lumière une maladie neurodégénérative rare et montrent comment accélérer la découverte de nouvelles options thérapeutiques en associant intelligence artificielle et expériences en laboratoire. Une équipe de recherche internationale, alliant l’expertise clinique de l’Hôpital universitaire de Düsseldorf et de plusieurs partenaires au savoir-faire informatique d’équipes luxembourgeoises et espagnoles, a en effet identifié des médicaments prometteurs pour le traitement du syndrome de Leigh.

Une maladie rare grave et un manque de modèles pour la recherche

Le syndrome de Leigh est une maladie progressive qui touche le cerveau. Elle se manifeste généralement pendant l’enfance, avec des symptômes graves entraînant des troubles moteurs, une déficience intellectuelle et un décès précoce. Appartenant à un groupe de maladies génétiques rares appelées maladies mitochondriales, le syndrome de Leigh touche 1 personne sur 36 000.

Il s’agit d’une maladie grave pour laquelle les options thérapeutiques sont actuellement extrêmement limitées. Comme c’est souvent le cas pour les maladies rares, le faible nombre de patients rend la recherche plus complexe. Dans le cas du syndrome de Leigh, ce problème est exacerbé par l’absence de modèles cellulaires ou animaux capables de reproduire fidèlement la maladie en laboratoire. Afin de relever ce défi, une large équipe internationale a collaboré pour accélérer le processus qui permet de tester et d’identifier de potentiels traitements.

Identifier des candidat-médicaments grâce à une approche combinée : in vitro, in vivo et in silico

Ces deux études, récemment publiées dans Cell et Nature Communications, soulignent le potentiel d’une approche interdisciplinaire pour l’identification de molécules susceptibles de devenir les médicaments de demain. « On observe un intérêt croissant pour les outils informatiques visant à accélérer le processus de sélection des molécules les plus prometteuses qui est coûteux et chronophage », souligne le professeur Antonio Del Sol, responsable des équipes « Computational Biology » au Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) et au CIC bioGUNE à Bilbao. « Grâce à notre expertise en matière d’intelligence artificielle, nous avons développé des méthodes innovantes qui permettent de réduire le nombre de molécules à tester en laboratoire et d’identifier de nouveaux composés intéressants. »

Collaborer avec des équipes travaillant en laboratoire et avec des cliniciens est bien sûr essentiel pour valider les prédictions obtenues grâce à ces outils informatiques. Dans ce cadre, les cultures cellulaires et les organoïdes cérébraux, générés à partir de cellules de peau données par des patients, jouent un rôle déterminant pour étudier les mécanismes pathologiques et tester les effets ainsi que le mode d’action des molécules identifiées.

Les résultats obtenus par le consortium interdisciplinaire démontrent qu’allier les outils informatique, pour faire ce qu’on appelle un criblage virtuel ou in silico, et la validation expérimentale in vitro et in vivo accélère la recherche. Les chercheurs ont en effet identifié plusieurs médicaments existants qui pourraient être utilisés pour traiter le syndrome de Leigh.

Trouver une nouvelle indication thérapeutique à des médicaments existants

Dans une première étude, les chercheurs ont testé plus de 5500 médicaments déjà approuvés pour d’autres pathologies ou pour lesquels on dispose de données exhaustives sur leur efficacité et leur sécurité. Parmi eux, le sildénafil, actuellement approuvé pour le traitement des troubles de l’érection chez l’adulte et de l’hypertension pulmonaire chez le nourrisson, a été identifié comme un candidat prometteur pour le syndrome de Leigh. En combinant des analyses multi-omiques, une approche qui intègre divers types données sur des molécules allant de l’ARN aux lipides, avec la modélisation informatique, l’équipe a mis au jour le mécanisme d’action du sildénafil dans des organoïdes reproduisant le syndrome de Leigh. « Au vu des effets positifs observés sur le métabolisme, la fonction cellulaire et la durée de vie dans des modèles cellulaires et animaux, le sildénafil a ensuite été utilisé à titre compassionnel chez six patients », rapporte le professeur Alessandro Prigione, responsable de l’équipe « Stem Cell Metabolism » à l’Hôpital universitaire de Düsseldorf. « Leur état clinique et leurs fonctions motrices se sont améliorés. Il s’agit de résultats préliminaires et nous prévoyons maintenant de mener des essais cliniques à plus grande échelle pour les confirmer. »

Dans le cadre d’une deuxième étude, les chercheurs ont utilisé un algorithme pour accélérer le processus et ce criblage virtuel a permis d’identifier un autre médicament, le talarozole, initialement développé pour l’acné et le psoriasis, comme un second candidat prometteur pour le syndrome de Leigh. Les scientifiques ont déposé une demande de brevet pour son utilisation dans le traitement des maladies mitochondriales.

Outre le fait qu’ils constituent une avancée majeure pour la prise en charge d’une maladie rare, ces résultats soulignent l’importance des méthodes informatiques pour la recherche de nouveaux traitements. « Qu’il s’agisse d’identifier de nouvelles molécules ayant un potentiel thérapeutique, de déterminer lesquelles sont les plus prometteuses, d’analyser leur mode d’action ou de guider la conception des médicaments, les approches in silico sont en train de devenir un élément clé », conclut le professeur Del Sol.

La méthodologie mise au point par cette équipe internationale et interdisciplinaire va maintenant pouvoir servir de modèle pour trouver de nouvelles options thérapeutiques pour d’autres troubles neurologiques rares.

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Références :

• Accelerating Leigh syndrome drug discovery thhttps://www.nature.com/articles/s41467-026-71391-2rough deep learning screening in brain organoids, Carmen Menacho, Satoshi Okawa et al., Nature Communications, avril 2026.

• Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy, Annika Zink, Dao-Fu Dai, Annika Wittich, Marie-Thérèse Henke, Giulia Pedrotti, Sonja Heiduschka et al., Cell, mars 2026

Financement et partenaires :

L’article publié dans Cell est le fruit d’une collaboration internationale menée dans le cadre du consortium CureMILS financé par l’European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD).

Ces deux études ont été menées en collaboration avec plusieurs partenaires. Outre le LCSB, le CIC bioGUNE, l’Université Heinrich Heine de Düsseldorf et l’Hôpital universitaire de Düsseldorf, Charité Berlin et le Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ont également participé, ainsi que d’autres équipes de recherche en Allemagne, en Espagne, en Autriche, en Finlande, aux Pays-Bas, en Pologne, en Italie, en Grèce et aux États-Unis.