{"id":544,"date":"2024-05-23T12:28:56","date_gmt":"2024-05-23T10:28:56","guid":{"rendered":"https:\/\/www.uni.lu\/lcsb-de\/?post_type=news&p=544"},"modified":"2024-11-06T10:28:39","modified_gmt":"2024-11-06T09:28:39","slug":"parkinson-genetische-risiko-scores-praezisionsmedizin","status":"publish","type":"news","link":"https:\/\/www.uni.lu\/lcsb-de\/news\/parkinson-genetische-risiko-scores-praezisionsmedizin\/","title":{"rendered":"Parkinson-Krankheit: Genetische Risiko-Scores und Pr\u00e4zisionsmedizin"},"content":{"rendered":"\n
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Ein interdisziplin\u00e4res Team des Luxembourg Centre for Systems Biomedicine<\/a> (LCSB) der Universit\u00e4t Luxemburg hat festgestellt, dass eine Kombination kleiner Genvariationen, die die Mitochondrien, einen wichtigen Bestandteil menschlicher Zellen, regulieren, mit einem erh\u00f6hten Parkinson-Risiko einhergeht. Zum ersten Mal beobachteten die Forscher auch eine \u00dcbereinstimmung dieser genetischen Prognosen und den Merkmalen von Zellmodellen: Zellen von Patienten mit einem hohen Risiko-Score wiesen eine St\u00f6rung der Mitochondrien auf. Anhand von Daten aus einer klinischen Studie, die von internationalen Partnern durchgef\u00fchrt wurde, zeigten sie au\u00dferdem, dass Patienten mit einem hohen Risiko-Score besser auf eine Behandlung ansprachen, die auf die Mitochondrien abzielte. Diese Ergebnisse, die k\u00fcrzlich in der Fachzeitschrift Annals of Neurology<\/em> ver\u00f6ffentlicht wurden<\/a>, ebnen den Weg f\u00fcr ein besseres Design klinischer Studien und werden die Pr\u00e4zisionsmedizin f\u00fcr die Parkinson-Krankheit ma\u00dfgeblich beeinflussen.<\/p>\n\n\n\n

Die Parkinson-Krankheit ist die am schnellsten zunehmende neurodegenerative Erkrankung, von der etwa 2 % der Bev\u00f6lkerung \u00fcber 60 Jahre betroffen sind. Das Verst\u00e4ndnis der komplexen genetischen Struktur dieser Krankheit stellt nach wie vor eine gro\u00dfe Herausforderung dar. Famili\u00e4re Formen, die auf einer einzigen Genmutation beruhen, machen 5 bis 10 % aller F\u00e4lle aus. Genetische Faktoren tragen aber wahrscheinlich auch bei vielen anderen Patienten zur Erkrankung bei. Studien deuten darauf hin, dass eine Kombination kleiner Ver\u00e4nderungen, so genannter Varianten, in mehreren Genen einen Risikofaktor f\u00fcr die Erkrankung darstellen k\u00f6nnte. Um deren Einfluss genauer zu untersuchen, haben Forscher in den letzten Jahren sogenannte polygene Risiko-Scores entwickelt.<\/p>\n\n\n\n

\nPolygenes Risiko: Die kombinierte Wirkung mehrerer Genvarianten messen<\/h3>\n\n\n\n

Hinter dem Konzept der polygenen Risiko-Scores steckt die Idee, das Risiko abzusch\u00e4tzen, das sich aus der Summe der verschiedenen Genvarianten ergibt, die eine Person in sich tr\u00e4gt. \u201eDie meisten g\u00e4ngigen Varianten haben keine oder nur geringe Auswirkungen. Wenn sie jedoch mit mehreren anderen kombiniert sind, k\u00f6nnen sie zusammen die Krankheit beeinflussen\u201c, erkl\u00e4rt Dr. Patrick May<\/a>, Forscher im LCSB Bioinformatics Core<\/a>. Er leitete die genetische Analyse dieser Studie mit Dr. Zied Landoulsi<\/a>, der weiter ausf\u00fchrt: \u201eWir verwenden statistische Methoden und gro\u00df angelegte genetische Studien, um zu verstehen, ob einzelne Varianten mit der Krankheit oder einem bestimmten Merkmal zusammenh\u00e4ngen. Indem wir die gesch\u00e4tzten Auswirkungen dieser kleinen Ver\u00e4nderungen in mehreren Genen addieren, k\u00f6nnen wir einen Risiko-Score berechnen und so Personen mit erh\u00f6htem Parkinsonrisiko identifizieren.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Dar\u00fcber hinaus k\u00f6nnte ein solcher Ansatz bei heterogenen Krankheiten mit einem breiten Spektrum an beteiligten Genen und molekularen Mechanismen n\u00fctzlich sein, um Patienten zu stratifizieren, also sie in verschiedene Gruppen einzuteilen. Dies w\u00fcrde die Einf\u00fchrung der sogenannten Pr\u00e4zisionsmedizin erm\u00f6glichen: Patienten mit einem hohen polygenen Risikoscore f\u00fcr Gene, die bestimmte biologische Funktionen regulieren, k\u00f6nnten besser auf Behandlungen ansprechen, die auf genau diese Funktionen abzielen.<\/p>\n\n\n\n

\nPatienten mit defekten Mitochondrien identifizieren<\/h3>\n\n\n\n

\u201eEs ist bekannt, dass die Mitochondrien, die die Energie in unseren Zellen erzeugen, eine Rolle bei der Parkinson-Krankheit spielen. Es gibt Hinweise darauf, dass ihre Fehlfunktion schon sehr fr\u00fch auftreten und am Ausbruch der Krankheit beteiligt sein kann\u201c, erkl\u00e4rt Prof. Anne Gr\u00fcnewald<\/a>, Leiterin der Gruppe Molecular & Functional Neurobiology<\/a>. \u201eWir haben daher an der Hypothese gearbeitet, dass bei einigen Patienten eine Kombination von Varianten in verschiedenen mitochondrialen Genen im Zellkern vorliegt. Dies wiederum tr\u00e4gt zum Prozess der Neurodegeneration bei.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Durch die Analyse von Daten aus zwei gro\u00dfen und gut charakterisierten Kohorten, der Luxemburger Parkinson-Studie<\/a> und COURAGE-PD<\/a>, berechneten die Forscher Mitochondrien-spezifische polygene Risiko-Scores f\u00fcr mehr als 14.000 Patienten und Kontrollpersonen. Dabei zeigte sich, dass das Vorliegen mehrerer Mutationen in Genen, die eine Funktion der Mitochondrien, n\u00e4mlich die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS), regulieren, signifikant mit der Parkinson-Krankheit verbunden ist. \u201eDiese ersten Ergebnisse st\u00fctzen die Annahme, dass eine ver\u00e4nderte mitochondriale Atmung ein wichtiger Faktor der Parkinson-Krankheit ist\u201c, erkl\u00e4rt Dr. Giuseppe Arena<\/a>, Forscher in der Translational Neuroscience<\/a> Gruppe und einer der Erstautoren der Studie. \u201eSie weisen auch darauf hin, dass polygene Risiko-Scores ein n\u00fctzliches Instrument f\u00fcr die genetische Stratifizierung von Patienten sind, mit dem wir zuverl\u00e4ssig diejenigen identifizieren k\u00f6nnen, die Ver\u00e4nderungen in den Mitochondrien aufweisen.\u201c<\/p>\n\n\n\n

\nGenetischen Scores im Labor best\u00e4tigen<\/strong><\/h3>\n\n\n\n

Als N\u00e4chstes wollten die Forscher herausfinden, ob die berechneten Risiko-Scores mit bestimmten Merkmalen in den Zellen der Patienten \u00fcbereinstimmen. Sie f\u00fchrten mehrere Tests mit Hautzellen durch, die von Teilnehmern der Luxemburger Parkinson-Studie gespendet wurden, sowie mit Nervenzellen, die im Labor aus diesen Hautproben gewonnen wurden. In beiden F\u00e4llen beobachteten sie nennenswerte Unterschiede in der mitochondrialen Atmung zwischen Zellen von Personen mit hohen und niedrigen Risiko-Scores. \u201eUnsere Studie best\u00e4tigt zum ersten Mal auf diesem Gebiet, dass es Zellprofile gibt, die den genetischen Risiko-Scores entsprechen\u201c, betont Dr. Arena.<\/p>\n\n\n\n

\nRelevant f\u00fcr klinische Studien<\/strong><\/h3>\n\n\n
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